Zwischen der Ansteckung und dem Auftreten erster Symptome vergehen im Allgemeinen 4 bis 21 Tage. Die Erkrankung äußert sich durch Fieber, Kopf- und Muskelschmerzen sowie geschwollene Lymphknoten, parallel dazu oder zeitlich versetzt kommt es zu schmerzhaften Hautveränderungen. Es bilden sich Bläschen und Pusteln, meist im Gesicht, auf den Handflächen und Fußsohlen. Es können aber auch der Genital-, Anal- und der Leistenbereich betroffen sein.

Üblicherweise heilen Affenpocken nach 2 bis 4 Wochen von allein ab. Die Bläschen verschorfen und fallen schließlich ab, evtl. bleiben Narben zurück. Ein Risiko für einen schwereren Verlauf haben insbesondere Kinder und Menschen mit einem geschwächten Immunsystem.

Klassischerweise werden Affenpocken durch Nagetiere (Hörnchen, Ratten) auf den Menschen übertragen, etwa durch Bisse oder Kontakt mit Blut oder Ausscheidungen der Tiere. Auch eine Übertragung von Mensch zu Mensch ist möglich. So kann eine Ansteckung erfolgen bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten oder mit dem Hautausschlag eines Erkrankten (insb. der Bläschenflüssigkeit, aber auch dem Schorf). Des Weiteren ist auf einer sehr kurzen Distanz eine Übertragung über Tröpfchen möglich, die ein Infizierter beim Sprechen, Niesen oder Husten abgibt. Zudem können sich Menschen bei Kontakt mit viruskontaminierten Oberflächen infizieren.